La grande rivoluzione contro l'Alzheimer: "È la prima volta nella storia dell'umanità che riusciamo a rallentare la malattia".

La lotta contro l'Alzheimer è entrata in una nuova era. L'emergere di nuovi farmaci che ne rallentano leggermente la progressione e la scoperta di biomarcatori che aprono la strada alla prevenzione della malattia hanno riacceso la speranza di arginare una patologia che colpisce 50 milioni di persone in tutto il mondo. Dopo decenni di fallimenti, senza trovare trattamenti efficaci per una demenza che distrugge la memoria e l'autonomia individuale, la comunità scientifica attende con ansia la rivoluzione diagnostica e farmacologica che ha in serbo. Un gruppo di esperti ha pubblicato lunedì una serie di articoli su The Lancet , delineando i progressi e affrontando anche la significativa controversia che circonda i nuovi trattamenti, i primi a modificare il decorso della malattia, ma contestati per il costo, gli effetti collaterali e la modesta efficacia.

Juan Fortea, responsabile del gruppo di neurobiologia della demenza presso l'Istituto di ricerca Sant Pau e coautore di uno degli articoli della serie The Lancet, afferma che la ricerca sull'Alzheimer si trova in un momento di "cambiamento di paradigma". "Non stiamo curando la malattia", chiarisce, "ma è la prima volta nella storia dell'umanità che siamo riusciti a rallentarne il decorso". Responsabili di questa svolta scientifica sono una nuova generazione di farmaci che eliminano la proteina beta-amiloide, che si accumula nei cervelli malati, e rallentano la progressione della malattia. Albert Lleó, primario di neurologia presso l'Istituto Sant Pau di Barcellona, ​​​​​​afferma che questo è solo "l'inizio del viaggio": "Ci sono altri 138 farmaci in fase di ricerca. Questi sono i primi di molti a venire". La scienza sta anche studiando, ad esempio, il potenziale del semaglutide , che ha già rivoluzionato il trattamento dell'obesità.

I farmaci che hanno suscitato speranze si chiamano lecanemab e donanemab . Negli studi clinici, il primo ha ridotto la progressione della malattia del 27%, e il secondo del 35%. Entrambi sono approvati negli Stati Uniti e in altri Paesi, ma l'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA), più conservativa, ha faticato ad approvare il lecanemab (ci è riuscita un anno fa dopo un iniziale rifiuto) e sta ancora valutando l'approvazione del donanemab.

Entrambi i farmaci sono stati circondati da controversie, anche all'interno della comunità scientifica. In primo luogo, a causa dei loro potenziali effetti collaterali – emorragie cerebrali e la morte di due pazienti , nel caso del lecanemab, ad esempio – ma anche a causa delle preoccupazioni sollevate dai suoi benefici clinici: cosa significa una riduzione del 27% della progressione della malattia per la vita quotidiana di una famiglia? Altre questioni sollevate includono il suo prezzo (stimato in circa 24.000 euro all'anno per paziente) e il fatto che fosse destinato solo a pazienti molto specifici, in fasi molto precoci della malattia e con caratteristiche molto specifiche.

Nella serie The Lancet, gli autori – alcuni dei quali hanno dichiarato conflitti di interesse a causa dei rapporti con le aziende farmaceutiche che producono questi farmaci – analizzano questa "gamma di reazioni" e lo "scetticismo" che questi farmaci hanno generato nella comunità scientifica, chiedendosi se lo stesso si sarebbe verificato in altre malattie. Infatti, confrontano persino l'efficacia, i costi e l'impatto dei nuovi farmaci per l'Alzheimer con le stesse variabili riscontrate in altri farmaci biologici per altre condizioni. Ad esempio, sottolineano: con lecanemab e donanemab, si sono verificati gravi effetti avversi rispettivamente in un paziente su 300 e in uno su 65; ma anche negli studi con pembrolizumab (un'immunoterapia) per il cancro al polmone, gli effetti collaterali si sono verificati nel 27% dei casi. Un altro esempio che forniscono: con i farmaci anti-amiloide, la riduzione della disabilità nell'Alzheimer è simile a quella riscontrata in altri studi con farmaci biologici per l'artrite reumatoide o la sclerosi multipla.

Sulla base della storia clinica di altri farmaci biologici in altre patologie, gli autori sostengono che l'entità dell'effetto potrebbe essere molto simile. In questi casi, sostengono, anche i prezzi sono più elevati e non sono esenti da effetti collaterali. Per quanto riguarda l'accesso limitato a un gruppo molto specifico di pazienti – gli esperti stimano che solo il 5% delle persone con Alzheimer ne trarrà beneficio, per ora – gli autori sottolineano che nella sclerosi multipla, ad esempio, l'uso di farmaci innovativi era limitato al 36% nel 2017 ed è salito al 74% nel 2020.

"Quello che questi autori propongono non è un confronto diretto con altre malattie, ma piuttosto una dimostrazione che esistono altre terapie in medicina con effetti di portata comparabile, ma l'Alzheimer presenta caratteristiche che ne sottovalutano i progressi", afferma David Pérez, primario di Neurologia presso l'Ospedale 12 de Octubre di Madrid, non coinvolto in questa serie di studi. Il medico fa riferimento a una serie di variabili, tra cui dubbi scientifici e pregiudizi sociali, che hanno creato un ambiente favorevole alle controversie.

Pérez afferma, ad esempio, che la storia dello sviluppo di farmaci per l'Alzheimer è stata "accidentale", segnata da fallimenti successivi che hanno seminato sfiducia nella comunità scientifica. La controversia sull'aducanemab , un farmaco approvato a forza negli Stati Uniti ma che ha avuto un fiasco sul mercato ed è stato successivamente ritirato dalla produzione dalla stessa azienda farmaceutica, non ha certo aiutato: "È stato approvato in modo distorto, senza alcun chiaro beneficio, e questo ha creato un clima di sfiducia", spiega Pérez.

Nichilismo e discriminazione basata sull'età nella controversia

C'è anche "molto nichilismo" insito in questa malattia, sostiene Lleó: "Molte volte la diagnosi non viene fatta con precisione e, poiché non esiste una cura, non c'è bisogno che la popolazione esiga una diagnosi o i tempi necessari per un ictus o un cancro. A volte, i sintomi vengono considerati parte del normale invecchiamento. E tutto questo dà l'immagine di una malattia per la quale c'è poco da fare".

Un altro punto che, secondo Pérez, modifica il dibattito è l'età: "È una malattia che colpisce le persone anziane che non possono esprimersi e pretendere nulla dalla società. Questi pazienti sono un gruppo fragile".

L'entità della malattia, secondo gli esperti consultati, ha anche alimentato dubbi ovunque vengano prese decisioni. "Se non fosse una malattia così diffusa, se non avesse causato un carico eccessivo sul sistema sanitario, sui costi e sui cambiamenti nei processi, alcune delle controversie non sarebbero sorte. Se fosse stata una malattia rara, abbiamo pochi dubbi che sarebbe stata approvata senza alcuna controversia e molto rapidamente", afferma Fortea.

Questa prima generazione di farmaci rappresenta una sfida per i sistemi sanitari. Sia nell'identificazione dei pazienti che potrebbero trarne beneficio – ciò richiede test diagnostici e biomarcatori per confermare la malattia, nonché studi genetici per escludere mutazioni incompatibili – sia nel trattamento e nel follow-up stesso: la terapia è endovenosa, somministrata in day hospital, e richiede risonanze magnetiche di follow-up per monitorare eventuali emorragie. "Una cosa è visitare i pazienti in ambulatorio come prima, una volta ogni sei mesi o ogni anno; un'altra cosa è il trattamento con lecanemab, che prevede infusioni ogni 15 giorni in day hospital, più quattro risonanze magnetiche all'anno con numerose visite... Un paziente passa da una o due visite relativamente brevi all'anno a 24, 30 o 35 visite. Immaginate l'onere sanitario che ciò comporta. Sarà difficile per il sistema adattarsi, ma il fatto che si tratti di una minoranza di pazienti [all'inizio] permetterà al sistema di adattarsi", sostiene Fortea.

Gli esperti consultati indicano che i potenziali effetti collaterali sono gestibili e, per quanto riguarda il beneficio clinico, Fortea sottolinea che "quel 30% si tradurrebbe in un guadagno di sei mesi per il paziente in 18 mesi". O, per dirla in un altro modo: "Per passare alla fase successiva, si progredisce del 30% più lentamente. Si mantiene una maggiore autonomia e una migliore qualità di vita perché stiamo rallentando una malattia che causa molta disabilità. Non stiamo curando la malattia. I pazienti stanno peggiorando, ma lo fanno più lentamente", aggiunge. In un'intervista con EL PAÍS , Cristina Maragall, presidente della Fondazione Pasqual Maragall, ha sostenuto che sia per la comunità scientifica che per le famiglie "è essenziale che questi farmaci inizino a essere utilizzati".

Rivoluzione diagnostica

Tuttavia, i progressi terapeutici sono solo una parte di questa trasformazione scientifica che l'Alzheimer sta sconvolgendo. Anche l'altra gamba, la diagnosi, sta facendo grandi passi avanti. Soprattutto, con lo sviluppo di biomarcatori che identificano tracce biologiche della malattia in età sempre più precoce. Gli autori stimano che l'arrivo dei biomarcatori plasmatici, che rilevano tracce della malattia nel sangue – con una semplice estrazione, come quella eseguita in un esame del sangue convenzionale, è possibile identificare i segni biochimici della malattia – "porterà a una nuova rivoluzione diagnostica".

Questi strumenti sono "cruciali" per confermare la diagnosi in tutte le fasi della malattia, afferma Fortea. Il medico spiega che quando la valutazione clinica e l'esame neuropsicologico confermano un lieve deterioramento cognitivo, nel 60% dei casi si tratterà di Alzheimer, ma nell'altro 40% no; e a seconda della situazione, la progressione e la prognosi del paziente saranno molto diverse. "Pertanto, ho assolutamente bisogno di un biomarcatore per identificare chi ha l'Alzheimer. Altrimenti, non saprò cosa sta succedendo", afferma. In contesti asintomatici, d'altra parte, l'unico modo per selezionare le persone con Alzheimer sarà anche il biomarcatore, afferma. "Il giorno in cui esisteranno trattamenti preventivi, quel biomarcatore sarà il nostro unico strumento per identificare queste persone", aggiunge.

Il medico è molto ottimista sul medio termine: "Ora possiamo diagnosticare la presenza di proteine ​​[correlate all'Alzheimer] nel cervello di persone cognitivamente sane. Non possiamo ancora prevedere con certezza se e quando tutte queste persone che hanno queste proteine ​​nel cervello svilupperanno la malattia, ed è per questo che lo screening della popolazione non è raccomandato, ma questa non è fantascienza. Si tratta di studi clinici in corso che saranno pubblicati nel 2027. Tra due anni sapremo se la rimozione dell'amiloide nelle persone asintomatiche rallenta l'insorgenza della malattia".

Se così fosse, specifica, "sarebbe giustificato condurre screening sulla popolazione e cercare di prevenirla". "Non ci siamo ancora arrivati, ma disponiamo di strumenti diagnostici efficaci e sono in corso sperimentazioni cliniche. Non ci limitiamo a questi due farmaci approvati; ce ne sono molti altri in arrivo, non solo in queste fasi della malattia, ma anche in altre. Tra cinque anni, la malattia potrebbe essere irriconoscibile dal punto di vista del trattamento, della prevenzione e delle azioni intraprese".

Gli esperti prevedono anche un incremento nel campo della prevenzione. Infatti, una revisione scientifica ha identificato 14 fattori di rischio (fumo, ipertensione, vita sedentaria e inquinamento, tra gli altri) che dovrebbero essere evitati per prevenire quasi la metà dei casi di demenza. "La prevenzione ha un potenziale", sostiene Eider Arenaza-Urquijo, ricercatrice di ISGlobal e autrice di uno degli articoli della serie The Lancet : "Abbiamo già visto uno studio che ha dimostrato che un intervento sullo stile di vita – esercizio fisico, alimentazione, attività cognitiva e sociale – ha un impatto sul declino cognitivo nelle persone a più alto rischio di sviluppare l'Alzheimer", esemplifica.